中文報告-趙世宇
轉錄因子Twist抑制早熟型衰老及誘發上皮間質轉化促使腫瘤惡化
論文： Ansieau, S. et al. 2008. Induction of EMT by Twist proteins as a collateral effect of tumor-promoting inactivation of premature senescence. Cancer Cell. 14, 79 – 89
報告者：趙世宇 時間：14:00~15:00, Nov. 12, 2008
講評老師：凌斌教授 地點：Room 601
摘要：致癌基因誘發早熟型衰老（Oncogene-induced premature senescence）是細胞自我保護機制之一。所謂的早熟型衰老是指年輕健康的細胞因Genome DNA受損或接受到異常物理或化學刺激，而產生短暫或永久的細胞週期停滯、生長停止及呈現其他細胞衰老的特徵。1997年，Serrano等人提出：異常活化的致癌基因（如：Ras或ErbB2等）會促使正常細胞走向早熟型衰老的狀態，因此，致癌基因誘發早熟型衰老逐漸被認為是抑制腫瘤形成的細胞保護機制之一。
本篇作者試圖尋找致癌基因不正常活化的細胞如何突破致癌基因誘發早熟型衰老的保護機制，而發展形成腫瘤的原因。在本篇研究中，作者發現名為Twist的轉錄因子（Transcription factor）在MMTV-ErbB2/Neu轉殖鼠的自發性乳癌細胞中表現量有提高的情形，在人類多種臨床腫瘤組織中也可發現Twist表現情形與腫瘤的發展有正相關性，特別是在黑色素細胞瘤（Melanomas）中，皆可發現Twist表現有明顯的提高。黑色素細胞瘤大多都是由痣所惡化形成，痣的形成是由於黑色素細胞短期不正常增生所造成的結果，其黑色素細胞會處於生長停滯即衰老的狀態，然而Twist表現提高會使得黑色素細胞突破衰老的狀態，而發展成黑色素細胞瘤。作者為了證實Twist可幫助細胞突破致癌基因誘發早熟型衰老的保護機制，在實驗中將致癌基因H-RasV12轉染至正常細胞中，誘發細胞產生早熟型衰老現象，再過量表現其細胞的Twist轉錄因子，發現Twist的過量表現可抑制早熟型衰老的發生，並使細胞產生惡性轉型（Malignant transformation）。在訊息調控方面，p53及Rb是造成細胞衰老的重要路徑，其中p16INK2a及p21Cip1是重要的調控因子。實驗結果顯示Twist轉錄因子可抑制p16INK2a及p21Cip1的啟動子（Promoter）活化，降低p16INK2a及p21Cip1的表現量，而取消細胞衰老的發生，並且幫助致癌基因Ras使上皮細胞產生上皮-間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition）促進腫瘤的轉移。本篇作者的發現讓對於腫瘤如何突破自身的保護機制提供了一個新的想法，另外對於良性腫瘤如何惡化成為惡性腫瘤也提供了一個可能的發生機制。
參考資料：
1. Serrano, M., Lin, A.W., McCurrach, M.E., Beach, D., and Lowe, S.W. (1997) Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a. Cell. 88, 593-602.
2. Yang, J., Mani, S.A., Donaher, J.L., Ramaswamy, S., Itzykson, R.A., Come, C., Savagner, P., Gitelman, I., Richardson, A., and Weinberg, R.A. (2004) Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Cell. 117, 927-939.