在發炎反應回復的過程中，cathepsin D活化Caspase-8的現象參與在嗜中性白血球凋亡

論文：Sébastien Conus, et al. 2008. Caspase-8 is activated by cathepsin D initiating neutrophil apoptosis during the resolution of inflammation. J. Exp. Med. 205: 685-698

報告者：Chia-Hui Huang (黃佳慧)                    時間：15:00~16:00, Nov. 5, 2008

講評老師：Chiou-Feng Lin (林秋烽老師)                    地點：Room 601

摘要：

在發炎反應回復的過程中，嗜中性白血球的凋亡扮演了重要的角色。先天性免疫反應回復過程裡所引發的嗜中性白血球凋亡，可藉由在培養細胞的過程中，不給與足夠的生長因子以模仿之，此現象稱之為偶發性的嗜中性白血球凋亡。在偶發性及Fas receptor-mediated的細胞凋亡中皆可觀察到 Caspase-8被切，繼而caspase-3被切的現象產生[1]，但在嗜中性白血球凋亡的過程中，caspase被活化的機制仍不清楚。在發炎的情況下，會阻礙嗜中性白血球的Cathepsin D從azurophilic granules釋放至細胞質。先前的研究指出，cathepsin D可以活化Bax，導致 AIF 及cytochrome c 從粒腺體釋放出來，進而引發caspase-dependent apoptosis [2, 3]. 為了進一步了解cathepsin D在嗜中性白血球凋亡過程中所扮演的角色，作者利用pepstatin A (PepA)專一性地使cathepsin D去活化，延緩caspase的活化，減少了嗜中性白血球走向凋亡的可能性。在cathepsin D^-/-的老鼠中，利用腹腔注射的方式，打入少量的LPS，發現嗜中性白血球走向凋亡的現象受到抑制，且發炎的時間延長了。另一方面，在缺少ROS的情況下，cathepsin D從 azurophilic granules 被釋放至細胞質的過程亦被延緩，也延緩了嗜中性白血球走向凋亡。總結作者的發現，cathepsin D從azurophilic granules被釋放至細胞質的過程為reactive oxygen species-dependent，會導致caspase-8被活化，進而調節嗜中性白血球的凋亡及先天性免疫反應的週期長短。

參考資料：

1.      Altznauer, F., et al. 2004. Calpain-1 regulates Bax and subsequent Smac-dependent caspase-3 activation in neutrophil apoptosis. J. Biol. Chem. 279: 5947 – 5957.

2.      Bidere , N., et al. 2003 . Cathepsin D triggers Bax activation, resulting in selective apoptosis-inducing factor (AIF) relocation in T lymphocytes entering the early commitment phase to apoptosis. J. Biol. Chem. 278: 31401 – 31411.

3.      Roberg, K., Kågedal, K., and Öllinger, K. 2002. Microinjection of cathepsin D induces caspase-dependent apoptosis in fibroblasts. Am. J. Pathol. 161: 89 – 96.