表皮生長因子受器的訊息傳遞在角質細胞的增生與癌症中對於Notch1基因的轉錄擔任一種負調控者的角色

論文：Dotto, G. P., et al. 2008. EGFR signalling as a negative regulator of Notch1 gene transcription and function in proliferating keratinocytes and cancer

Nature Cell Biol. 10(8): 902-911, 2008

報告者：曾鈺芬            時間：14:00~15:00, Nov. 5, 2008

講評老師：蕭璦莉教授              地點：Room 601

摘要：

        EGFR的訊息傳遞可以促進角質細胞的增生，抑制走向分化；而Notch1基因則是讓細胞進行分化，這兩種基因對於角質細胞的調控在正常情況下是維持平衡的；但若是有一方過度表現或是被抑制，則會使調控失衡，導致皮膚癌化與腫瘤生成。最近的研究顯示Notch1基因的表現與活性是受到p53的正調控，透過p21促進cell cycle arrest而伴隨著分化，所以Notch扮演著一種tumor suppressor的角色，而之前也有相關paper指出若是EGFR透過MAPK造成下游的c-jun的過度活化,則會造成p53有被抑制的情況。在本篇paper中,作者將EGFR與Notch的pathway連接,探討EGFR是否透過p53調控Notch或是EGFR直接調控Notch還是EGFR透過c-jun調控p53而調控了Notch，作者實驗中無論以藥物或是siRNA抑制EGFR或是直接抑制下游的c-jun，在正常p53的存在下都造成在角質細胞與鱗狀上皮癌細胞當中的Notch，下游的target gene及分化的marker無論在mRNA或是protein level的表現量都是增加的，而在動物實驗中也有一樣的結果。在這篇paper作者提到在採樣臨床上病人的SCC中，五個是符合他的實驗結果，也就是在藥物抑制EGFR之後，則造成Notch1與p53的表現增加，但是另外四個腫瘤中，其中有兩個對於EGFR的抑制劑有抗性，另外兩個則是p53是有突變的，其實在這之中，扮演很重要的角色就是p53，即使是EGFR被抑制的情況下,若p53是突變的，對於Notch的signalling的表現似乎是抑制的，而在臨床上的腫瘤p53突變機率是大於50%，本篇的研究結果也許只適用在臨床上p53沒有突變的。而在Skin tumor與non –small cell lung cancer裡，Notch是一種tumor suppressor 的角色，但在lymphoid progenitor中，Notch的持續表現可以促進T-ALL的進展，除了頭頸部的腫瘤，50%以上的乳癌中也可以看到Notch signalling過度表現的情況，這表示著Notch tumor suppressor的功能是有特異性的，Notch在tissue及cell line的不同，所扮演的角色也是不同的。先前也有paper指出Notch是透過p53對EGFR進行調控，但作者並沒有在這邊提出相關討論或是相關機制，在細胞的訊息傳導當中，訊息傳遞的複雜性在未來仍然必須持續研究的，以解開人體中不同的癌化機轉的謎。

參考資料：

1. Lacouture, M.E. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors.  Nature reviews 6, 803-812 (2006).

2. Yugawa, T. et al. Regulation of Notch1 gene expression by p53 in epithelial cells. Molecular and cellular biology 27, 3732-3742 (2007).

3. Schreiber, M. et al. Control of cell cycle progression by c-Jun is p53 dependent. Genes & development 13, 607-619 (1999)