三氧化二砷對於rapamycin相關訊息傳遞的調控及影響

Altman, JK. et al. 2008. Journal of Biological Chemistry. 283, 1992 - 2001

Speaker: Yu-Ting Kao (高毓婷)               Time: 13:00~14:00, Oct. 29, 2008

Commentator: 徐麗君 老師                 Place: Room 601

摘要:

   三氧化二砷對於治療難以治癒或容易復發的急性前骨髓性白血病已知有非常好的治療效果. 雖然已知他有促使細胞自殺性死亡的能力, 但是對於其治療白血病的機制仍未能詳細了解 (1). Akt/mTOR cascade 是一條非常重要的訊息傳遞路徑, 由許多不同的細胞訊息所活化, 但是三氧化二砷對於這條傳遞路徑中的精確調控角色仍是未知. 為了釐清砷處理之後 Akt/mTOR pathway 的調控為何, 作者先利用專一性阻斷Akt1以及Akt2基因的細胞去做實驗, 發現砷所引起的細胞自殺性死亡在沒有了這些kinases之後會大量增加, 表示Akt1/Akt2是藉由負回饋的方式去調控砷所引起的細胞自殺性死亡. 而同樣的現象也在把Akt以及mTOR下游的isoforms of the p70 S6 kinase (S6k1/S6k2)雙雙剔除時看到. 反之, 當專一性的阻斷mTOR的下游TSC2時,  砷所引起的細胞自殺性死亡也隨之減少. 而藉由使用急性骨髓性血癌病人身上所取得的初期造血前驅細胞, 作者發現藥物抑制mTOR也可以增加砷抑制血癌細胞產生colony的能力. 除此之外, 利用siRNA去抑制translational repressor 4E-BP1的表現之後, 也可以部份反轉砷所造成的影響. In conclusion, these data provide evidence for a key regulatory role of the Akt/mTOR pathway induction by As₂O₃, and suggest that targeting this signaling cascade may provide a novel therapeutic approach to enhance the anti-leukemic properties of As₂O₃.

參考資料:

1.     Dan Douer and Martin S. Tallanm.2005. Arsenic Trioxide: New clinical experience with and old medication in hematologic malignancies. Journal of Clinical Oncology 23:2396-2410.