在呼吸道流行性感冒病毒感染後細菌Toll-like receptor ligands仍維持不敏感化

論文：

Didierlaurent, A, et al. 2008. Sustained desensitization to bacterial Toll-like receptor ligands after resolution of respiratory influenza infection

(J. Exp. Med. 205, 323-9.)

報告者：黃偉誠          時間：15:00~16:00, May. 14, 2008

講評老師：張 堯教授         地點：Room 601

摘要：

在臨床上，我們常可以在下呼吸道感染的死亡病例中，發現有一部份造成的原因是因為二次感染而造成的。這些病人在第一次的感染受到治療後，如果在受到接下來和第一次感染不相關的病原菌(例如 :第一次被病毒感染，第二次被細菌感染)的感染，造成肺炎或相關致死疾病的機率上升很多。

呼吸道人體面對外在世界的窗口，我們每天都會接收到很多不同的病原菌攻擊，而我們人體中也利用了本身的免疫力，產生免疫反應來成功的對抗這些感染。從之前的流行病學和動物研究上，我們知道在受到第一次感染流感病毒後，很容易被下一波的細菌所感染，進而使得細菌性肺炎的發生率及致死率上升。在先前研究中也指出，我們身體內免疫所扮演的角色，對於二次感染的病原菌感染可能是好的也可能是壞的，但目前對於這樣現象還沒有很完整的解釋。

在本篇研究中，作者指出先天免疫系統在第一次感染後所受到的改變，可能是造成二次感染嚴重的原因之一。在利用小鼠的系統，將感染過流感病毒的老鼠給予Toll-like receptors (TLR)的agonists，發現此時感冒已痊癒的老鼠中，在他們呼吸道的neutrophil recruitment的量有明顯的比未受流感病毒感染的老鼠來的低，並且neutrophil recruitment降低的現象可以持續長達六個月。相似的結論可以在使用不同TLR agonists刺激中，看到同樣的情況，並且在細菌實驗中也有相似的趨勢。

而作者也嘗試找出neutrophil recruitment下降的原因，他們發現到在肺部中macrophages (alveolar macrophages)產生用來吸引neutrophil recruitment的chemokine量降低了。但這些macrophages的TLRs表現並沒有改變，而是在chemokine轉錄(RNA)的層級就降低了，再更進一步觀察這樣的現象是因為NF-κB其中的subunit p65無法被磷酸化，進行下面到細胞核去促進chemokine RNA轉錄有關。

這樣發炎反應降低的情況對於宿主產生的immunopathology是有利的，但是卻造成無法有效清除接下來的外來致病原，進而產生高的細菌量而容易使原本小病變大病。總而言之，這篇作者提出了第一篇有關肺的免疫力在受到第一次感染下會使得在肺部的alveolar macrophages對於TLRs ligands變的比較不敏感(desensitization)，這樣的現象或許可以用來解釋臨床上所看到人類在流感康復後，容易被二次感染進而造成肺炎的原因。

參考資料：

1.         Brundage, J.F. Interactions between influenza and bacterial respiratory pathogens: implications for pandemic preparedness. Lancet Infect Dis 6, 303-312 (2006).

2.         Didierlaurent, A., Goulding, J. & Hussell, T. The impact of successive infections on the lung microenvironment. Immunology 122, 457-465  (2007).