Acute upregulation of an NKG2D ligand promotes rapid reorganization of a local immune compartment with pleiotropic effects on carcinogenesis

Nature Immunology 9: 146-154, 2008

Speaker: 謝政原                         Time:13:10~14:00, May 14, 2008

Commentator: 黎煥耀 老師               Place: Room 601

Abstract:

目前已知major histocompatibility complex (MHC) class Ib proteins，老鼠的Rae-1及人類的MICA在carcinomas與inflammatory lesion都有活化的情形，而這一類蛋白是activating receptor NKG2D ligands，NKG2D表現於許多種免疫細胞上，例如NKT cells、gd T cells。另外也有研究發現腫瘤細胞會持續表現MICA來導致免疫細胞的去敏感性，使得這些免疫細胞的毒殺能力大幅降低。因此，NKG2D ligands是否足以扮演最早誘發immunosurveillance的角色便被廣泛討論，但至今尚未有研究證實。由於之前的研究都是以gene knockout的方式，其影響層面過大，很難釐清單一分子扮演的功能。作者便利用inducible system來設計實驗，建構出只有給予doxycycline下才會在表皮專一性表現Rae-1的mouse model，來觀察在短暫性的Rae-1表現是否會造成immunosurveillance。而在給予doxycycline七十二小時後，發現到活化態的Vg5Vd1 TCRgd⁺ intraepithelial T cells and Langerhans cells，另外也觀察到有一群unconventional αβ T cells滲透到表皮中，這群αβ T cells表現著NKT cell的surface marker。而這些現象在停止給予doxycycline七十二小時後，也同樣消失。顯示著Rae-1的表現的確會使得誘發免疫反應，但這樣的免疫反應是否對腫瘤細胞會具有對抗作用?因此作者進一步以化學誘發癌化的方式去驗證，作者分別knockout這些位於皮膚的免疫細胞來觀察腫瘤的發展是否受到影響，在結果分析中發現，Vg5Vd1 TCRgd⁺ intraepithelial T cells對於腫瘤發展早期具有抑制作用，而Langerhans cells對腫瘤發展則是具有促進作用，其可能的機制目前並不明瞭。由作者這些實驗結果可知NKG2D ligands能夠誘發腫瘤發展早期的immunosurveillance response，而其所造成的影響卻是多樣性的。

References:

1.      Born, W. et al. Immunoregulatory functions of gd T cells. Adv. Immunol. 71, 77–144 (1999).

2.      Girardi, M. et al. Regulation of cutaneous malignancy by gd T cells. Science 294, 605–609 (2001).

3.      Bauer, S. et al. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science 285, 727–729 (1999).