藥物針對溶酶體的分解作用可誘發依賴p53細胞死亡途徑並在淋巴癌的小鼠模式中預防癌症的發生

論文：Targeting lysosomal degradation induces p53-dependent cell death and prevents cancer in mouse models of lymphomagenesis

Maclean, K.H. et al. J. Clin. Invest. 118, 79-88 (2008)

報告者：盧怡恬                                           時間：14:10~15:00, Apr. 16, 2008

講評老師：林秋烽 老師                             地點：Room 601

摘要：

        癌症的發生是動態的平衡，是多個因素共同調控，其中主要可分為兩大部分：致癌基因(oncogene)的活化，以及例如Atm-p53 pathway抑制腫瘤基因(tumor suppressor)的不活化等等。當細胞發生DNA damage等等刺激時，會活化p53，p53則會調控下游的基因表現使細胞生長停滯 (cell cycle arrest)、細胞凋亡 (apoptosis)等，先前研究指出，當p53突變時，在致癌基因Myc過度表現的小鼠模式中，會加速並加強癌症的病程^1.2，Chloroquine (CQ) 原先是一個抗瘧疾的藥物，研究指出在不需要DNA damage等等刺激，CQ即可活化Atm與p53 ³，在本篇研究中，作者欲探討CQ對於致癌基因Myc過度表現所造成癌症的影響，作者首先證實CQ會預防致癌基因Myc過度表現所造成癌症，並且在許多不同的細胞株內觀察到CQ是藉由依賴p53細胞死亡途徑，而非調控p53的分子Atm或Arf，此外，給予CQ後，有關細胞凋亡 (apoptosis)與細胞自噬 (autophagy) 等標記都會增加，有趣的是，在缺乏Bak和Bax或過度表現Bcl-2的細胞，CQ仍然可以有效殺死致癌基因Myc過度表現的細胞，作者進ㄧ步證實CQ可以引發細胞自噬的發生，但干擾其最終步驟，也就是溶酶體的分解作用，然而，當細胞凋亡和細胞自噬兩種途徑都被阻斷時，CQ就無法有效殺死致癌基因Myc過度表現的細胞，總而言之，CQ會干擾溶酶體的正常功能，並且誘發依賴p53細胞死亡途徑，未來CQ或許可以應用在臨床治療癌症的發生，但仍有許多機制仍待釐清。

參考資料：

1.          Eischen, C.M. et al. Disruption of the ARF-Mdm2-p53 tumor suppressor pathway in Myc-induced lymphomagenesis. Genes Dev. 13, 2658–2669 (1999).

2.          Maclean, K.H. et al. Atm deficiency affects both apoptosis and proliferation to augment Myc-induced lymphomagenesis. Mol. Cancer Res. 5, 705–711 (2007).

3.          Bakkenist, C.J. and Kastan, M.B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation. Nature. 421, 499–506 (2003).