NFAT binding and regulation of T cell activation by the cytoplasmic scaffolding Homer proteins

Science. 319, 476 - 481 (2008)

微免所碩二 謝家漪

摘要:

     T細胞在調控免疫反應中扮演重要角色，T細胞的活化需要來自T細胞受器(T cell receptor) 加上協同刺激分子(如: CD28)的訊息，但是這些訊息傳遞路徑是如何被精確的調控還不清楚。Homer家族屬於細胞質支架 (cytoplasmic scaffolding) 蛋白分子，分布於許多組織中，在後突觸 (postsynapse) 扮演著支架以及訊息傳導分子的功能，另外，Homer3也被發現參與在免疫突觸(immune synapse)中。作者觀察到在Homer3缺失的老鼠中，許多器官有淋巴細胞浸潤和淋巴結過度增生的現象，似乎暗示著Homer可能參與了T細胞的活化。Hormer2和Hormer3 (Hormer2/3) 剔除的T細胞會透過calcineurin調控NFAT (nuclear factor of activated T cells)去磷酸化的路徑使得Interleukine-2 (IL-2)的表現增加，另外從GST pull down分析，作者發現Hormer2/3會與calcineurin競爭與NFATc2的結合。進一步分析Homer3結晶的結構，顯示Homer3與NFATc2 結合部位附近有可被Akt 磷酸化的位置，實驗發現以CD28刺激Akt活化，會降低NFATc2與Hormer2/3的結合能力。單獨CD3的刺激，Homer2/3缺失的T細胞比正常T細胞表現較高量IL-2，但同時給予CD3加上CD28的刺激，Homer2/3缺失的T細胞和正常T細胞表現差不多量的IL-2，說明了Homer具有負向調控T細胞活化的功能，CD28的共同刺激則可抑制Homer的作用。最後，作者也發現Homer缺失的老鼠有較多作用型記憶T細胞(effector-memory T-cell)存在，且發展出類似自體免疫的徵狀。總結來說，作者証明Homer具有能與NFAT作用達到負向調控T細胞活化的新功能，提供了另一個TCR與CD28訊息路徑互相調控的機制(圖一)。

圖一、Homer調控IL-2表現的模式圖

文獻:

1. Kazuhiro Ishiguro, Ramnik Xavier. Homer-3 regulates activation of serum response element in T cells via its EVH1 domain. Blood: 103, 2248-2256 (2004)

2. R. S. Duncan, S. Y. Hwang, P. Koule. Effects of Vesl/Homer proteins on intracellular signaling. Exp. Biol. Med. (Maywood):230, 527-535 (2005).