Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy

Nat Med. 14(1):28-36, 2008

Speaker: 林怡璇

Commentator: 張堯 老師

中文摘要：

    癌症疫苗雖已經發展許久，直到現在卻仍沒有非常有效的癌症疫苗產生，其中原因並不清楚，但應與腫瘤周圍環境的因子有關。本篇文章的作者在之前發表的文章中發現在少數卵巢癌中可偵測到浸潤於腫瘤上皮細胞內的淋巴球(intraepithelial tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)存在，且當病人有intraepithelial TILs存在時，可使其survival較長l^[1]。本篇文章中，作者首先利用microdissect的方式從人類卵巢癌中分離出腫瘤內皮細胞(tumor endothelial cell，TEC)，再比較有或沒有intraepithelial TILs浸潤的腫瘤中TEC的RNA表現情況。他們發現在沒有TILs且survival較短的病人身上，其TEC會有高量的endothelin B receptor (ET_BR)表現。由於ET_BR在調控血管的平衡上扮演了重要的角色，且其ligand endothelin-1(ET-1)在in vivo的實驗中有高量的表現在卵巢癌細胞中 ^[2]。因此作者進一步研究ET_BR在缺乏TILs的腫瘤中的角色。作者發現ET_BR的inhibitor-- BQ-788會抑制腫瘤細胞內皮細胞釋放nitric oxide (NO)， NO的抑制會進一步使intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)表現亮增加且relocalize到內皮細胞表面，而增加T細胞黏附到內皮細胞的能力。最後，他們更進一步利用動物模式研究ET_BR blockade在治療卵巢癌上的角色。他們發現只利用ET_BR blockade並無法治療老鼠腫瘤的生長。然而，在in vivo中ET_BR blockade可透過增加T細胞到腫瘤的能力而加強腫瘤疫苗的效能，但卻不會增加或活化systemic tumor-reactive T 細胞的樹木。總而言之，本篇研究點出了一個具有潛能發展成藥物而加強人類tumor immunotherapy的分子機制。

參考資料：

1.          Zhang, L. et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 348, 203-213 (2003).

2.          Bagnato, A. et al. Emerging role of the endothelin axis in ovarian tumor progression. Endocr. Relat. Cancer 12, 761-772 (2005)