GAPDH and autophagy preserve survival after apoptotic cytochrome c release in the absence of caspase activation

Colell A. et al., Cell 129, 983–997 (2007)

摘要

細胞凋亡是一種細胞程序性的死亡方式，此現象對於正常的胚胎發育以及組織的恆定也是相當的重要。細胞凋亡的訊息傳遞路徑如果是經由粒腺體，那麼粒腺體外膜滲透性  (mitochondrial outer-membrane permeabilization, MOMP) 會造成cytochrome c從粒腺體釋出至細胞質中，因此引發caspase的活化，最後導致細胞凋亡的發生。先前的研究指出在粒腺體MOMP的現象後如果cytochrome c釋出，此時即使加入caspase的抑制劑也無法挽回細胞走向死亡的命運。在缺乏caspase-9和Apaf-1的情況下caspase非依類型細胞凋亡也同樣的會發生，然而這種死亡方式是可以被Bcl-2所抑制的。¹ 這些研究表示在缺乏caspase的狀態下細胞在MOMP之後也可以經由CICD走向死亡，而某些癌細胞還是可以逃避這樣的CICD機制。在細胞發生MOMP之後仍然可以存活的機制目前並不清楚，本篇研究的目標就是要找出當細胞沒有capase活性的情況下在MOMP之後躲過CICD的機制。甘油醛-3-磷酸脫氫酶 (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH) 是參與糖解作用的重要酵素，它可以氧化磷酸化甘油醛-3磷酸 (glyceradehyde-3-phosphate)，使糖降解產生能量。GAPDH在細胞中會高量且持續穩定的表現，所以也被當作「看家基因」 (housekeeping gene)。在這篇研究中作者證明了增強細胞中GAPDH的表現可以使細胞在有caspase抑制劑的情形下，即使發生了MOMP之後仍維持著粒腺體的穿膜電位 (transmembrane potential)，藉此防止CICD的產生。而細胞在高葡萄糖培養基中才顯示此GAPDH對細胞產生保護力的現象，顯示GAPDH經由糖解作用增加細胞ATP和此GAPDH對細胞的保護效果有關。GAPDH也會進入細胞核中執行轉錄調控的功能，²作者懷疑GAPDH在細胞核中的作用也和防止細胞走向CICD有關，於是他們做了微陣列生物晶片分析，去搜尋被GAPDH所誘發的可能基因。有趣的是他們發現的基因是Atg12，這是一個參與在細胞自噬作用 (autophagy) 中重要的分子。如果細胞被加強表現的是一個GAPDH有入核缺陷的突變基因但是仍具有提高ATP的功能，那麼當細胞在caspase被抑制之下處理細胞凋亡藥劑時，細胞還是會走向CICD，但是如果又同時過度表現Atg12，細胞還是可以逃過CICD而順利增生，表示GAPDH所引發的Atg12表現和細胞自噬作用都對細胞逃避CICD有貢獻。總而言之，GAPDH所調控的糖解作用提升和Atg12的表現增多現象是需互相配合才能使細胞避免CICD的死亡方式 (見下圖)。

參考文獻

1.      Xiang J., Chao D. T. and Korsmeyer S. J. BAX-induced cell death may not require interleukin 1 beta-converting enzyme-like proteases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 14559–14563 (1996).

2.      Mazzola J. L. and Sirover M. A. Subcellular localization of human glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is independent of its glycolytic function. Biochim. Biophys. Acta 1622, 50–56 (2003).