Gene-specific control of inflammation by TLR-induced chromatin modifications

Nature 447：972-978 (2007)

Speaker：阮馨怡

Commentator：劉校生 老師

摘要：

TLR屬於先天性免疫系統的成員，一旦病原微生物入侵便可引發先天性免疫反應的作用分子並活化吞噬細胞以及組織樹狀細胞對病原微生物產生反應。發炎是對抗感染的最早反應之一，主要是經由TLR的信號傳導路徑所誘發產生¹，當Gram(-)的組成份LPS與巨噬細胞上的受器結合，TLR-4便將信號傳入細胞核使轉錄因子活化，產生各種促進發炎的細胞激素和分子。然而過去的研究指出，當發炎反應不受控制的轉變成慢性、持續性的進行時，便會有潛在引發各種疾病的危險。因此，發炎就必須要有許多的調節機制所控制並能對LPS產生耐受。LPS耐受現象²就是當持續性感染發生時，LPS不斷地刺激TLR-4將會使得巨噬細胞的受器去敏化，而維持不反應的狀態。一般坊間的抗發炎藥物都是直接作用到TLR信號傳導路徑而達到對LPS產生耐受，這樣雖然可以有效地控制發炎相關基因(pro-inflammatory mediator genes)的產生但同時也抑制了一些和發炎無關而對人體具有保護不受感染的基因(antimicrobial effector genes)。因此作者便提出以下的論點：由TLR所誘導的基因必須根據其不同的生物學功能而必須有不同的調節需求。接著作者在in vitro重複地給予巨噬細胞LPS刺激，並用microarray(圖一)的分析將TLR所誘導的基因分成兩大類，pro-inflammatory mediator genes 屬於class T genes (tolerizeable，會受到LPS耐受的影響而短暫地不再表現的基因)；antimicrobial effector genes則屬於class NT genes(non-tolerizeable，重複地LPS刺激之後仍會表現的基因)。而作者之後也證實了這兩類基因都是藉由相同的信號路徑所誘導，因此為了要分別調控這兩類基因的表現則必須使用gene-specific的方式而非signal-specific的方式。

這些gene-specific的regulation則包括了class T和class NT gene promoters在histone modifications和nucleosome remodeling上的差異，這兩種positive regulations似乎是選擇性地只表現在class NT gene的promoters上，使class NT genes得以轉録；而class T genes不再表現。接著作者又進行其它的實驗證實由第一次LPS刺激所產生的class T和class NT轉錄物分別會作為不同性質的regulator來調節之後LPS刺激class T和class NT genes的表現(圖二)。

參考文獻：

1. Nathan, C. et al. Points of control in inflammation. Nature 420, 846–852 (2002).

2. West, M. A. & Heagy, W. Endotoxin tolerance: A review. Crit. Care Med. 30, S64–S73 (2002).