基因毒性壓力調控生發中心內B細胞表現類致癌基因Bcl6

Ryan T Phan, et al. 2007. Nature Immunol. 8, 1132 – 1139

Genotoxic stress regulates expression of the proto-oncogene Bcl6 in germinal center B cells

報告者：廖宏明

講評老師：呂佩融博士

時間：14:00~15:00, Dec. 5, 2007

地點：Room 601

生發中心是一個次級淋巴器官的組織，其中的B細胞會進行細胞株增殖，和抗體的類別變換重組(class-switch recombination)、體細胞過度突變(somatic hypermutation)等基因體重組的作用¹。Bcl-6是一個轉錄抑制子，可以抑制p53所引起的反應²，並且對於生發中心的產生、形成正常T細胞依賴的體液免疫和產生高親和力抗體³，皆參與了很重要的角色。BCL-6同時也是一個類致癌基因(proto-oncogene)，如果他的表現失去控制，就會具有造成淋巴癌的能力⁴。作者想要知道Bcl-6如何使細胞可忍受在因為基因體重組過成中，所累積的基因毒性壓力(genotoxic stress)，所以使用了一種拓樸酶(topoisomerase)的抑制劑etoposide，來使DNA產生斷裂而模仿基因毒性壓力的產生。結果發現Romas Burkitt’s lymphoma cells當中，隨著etoposide的量增加，會伴隨著Bcl-6的表現量下降(如圖一)，而這是源於Bcl-6的分解被促進所致。此外，作者也發現咖啡因和ATM的抑制劑可阻礙在有etoposide作用下Bcl-6的分解，說明ATM對於DNA損壞的偵測發生在此作用的早期。再者，作者發現在DNA受到傷害的情況下，Bcl-6的‘S/T-P motif’會被磷酸化，而會與Pin1有相互作用。運用siRNA去抑制Pin1的成，可以減低Bcl-6在etoposide作用下產上的降解。而用Pin1-/-小鼠，可以發現其生發中心的形成有增大的現象，說明了Pin1對於Bcl-6的降解有其重要性。以上的結論，可以架構出一個Bcl-6在基因毒性壓力下，所被調控的範圍(如圖二)，而這個範圍如果失去調控，很可能對於生發中心內的B細胞都有不好的影響。這些發現說明了Bcl-6也許是一個對於治療B細胞淋巴癌的標的，藉由重新活化淋巴癌細胞上的Bcl-6降解來減輕或治療病症。

References:

1.      MacLennan, I.C. Germinal centers. Annu. Rev. Immunol. 12, 117 - 139 (1994).

2.      Phan, R.T. & Dalla-Favera, R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature 432, 635 - 639 (2004).

3.      Kuppers, R. & Dalla-Favera, R. Mechanisms of chromosomal translocations in B cell lymphomas. Oncogene 20, 5580 - 5594 (2001).

4.      Cattoretti, G. et al. Deregulated BCL6 expression recapitulates the pathogenesis of human diffuse large B cell lymphomas in mice. Cancer Cell 7, 445 - 455 (2005).

圖一、免疫螢光染色。g-H2AX與DNA斷裂的程度成正比，Bcl-6隨DNA斷裂增加逐漸下降。

圖二、生發中心內B細胞在基因毒性壓力下Bcl-6的調控。