Therapeutic suppression of translation initiation factor eIF4E expression reduces tumor growth without toxicity

Graff et al., The Journal of Clinical Investigation 117:2638-2648. (2007)

Speaker: 魏麗勳                           Time: 13:10~14:00, Nov. 28, 2007

Commentator: 吳梨華老師                   Place: Room 601

腫瘤生成需要大量的tumor-related proteins像是growth factors, angiogenic factors, anti-apoptotic proteins等支持其生長。cap-dependent translation的效率對於這些proteins來說非常的重要。eIF4E 是translation initiators中的rate-limiting factor。正常細胞的housekeeping genes，由於它們的5’-UTR 結構較鬆散，ribosome scanning的過程較容易，只要低量的eIF4E就可以支持其穩定生長，此時大部分的eIF4E受到4EBP結合而降低translation。腫瘤生成的過程中，AKT/mTOR pathway會磷酸化4EBP，使其失去活性，進而將eIF4E釋放出來，促進一些5’-UTR結構較緊密的tumor-related proteins表現。過去研究指出，eIF4E大量表現會促進cell transfomation，而且在許多癌症中有eIF4E提升的現象。如果抑制eIF4E則會造成tumor-related proteins的表現量下降，種種的結果顯示腫瘤細胞似乎對於eIF4E的敏感度以及需求量比正常細胞來的高，針對eIF4E作為腫瘤的治療目標應是不錯的策略。此篇paper的作者設計具有耐核酸酶以及增加半衰期的second-generation ASOs來抑制eIF4E。 在in vitro 實驗中，eIF4E受到ASOs抑制後，tumor-related proteins的表現量也跟著下降，進而增加了腫瘤細胞凋亡，以及降低內皮細胞對於angiogenic stimuli的反應。而令人興奮的是，在in vivo實驗中， ASO更會抑制xanograft tumor生長。並且ASO對於global proteins的表現，甚至老鼠的體重、器官重量，以及肝臟損害的程度都沒有顯著的影響! 雖然作為治療因子尚有許多問題待解決，不過這也替人類癌症治療又開啟了一個新的目標。

References:

(1) Thomas E. Dever .Gene-Specific Regulation by General Translation Factors. Cell. 108: 545-556. (2002)

(2)Arrigo De Benedetti and Jeremy R Graff. eIF-4E expression and its role in malignancies and metastases. Oncogene. 23: 3189–3199.(2004)

(3)Nicholas M Dean and C Frank Bennett. Antisense oligonucleotide-based therapeutics for cancer. Oncogene. 22: 9087–9096.(2003)

圖一: 只要低量的eIF4E即可支持housekeeping gene穩定的translation，使細胞維持在正常生長的情況，此時大部分的tumor-related genes是不會表現的。但是在腫瘤生成的過程中，eIF4E不正常的大量表現，就會使得一些tumor-related proteins的translation急遽增加，促進腫瘤生長及轉移。