Septins經由SOCS7調控NCK入核，進而調控肌動蛋白組成及細胞週期中止

Septins regulate actin organization and cell-cycle arrest through nuclear accumulation of NCK mediated by SOCS7

Kremer, B. E. et al., Cell 130, 837-850. (2007)

Speaker: 張筱琦                             Time: 14:00-15:00, Nov. 21, 2007

Commentator: 林秋烽 老師                   Place: Room 601

Abstract

Septins是一種保留性非常高的鳥嘌呤三磷酸（guanine triphosphate, GTP）結合蛋白質，存在於植物以外的真核生物中。在哺乳類細胞中，目前已知有13種septins，可能參與有絲分裂（mitosis）與胞質分裂（cytokinesis）的過程。SEPT9透過Rho訊息傳遞路徑調控肌動蛋白的動態（actin dynamics），連接細胞膜接受器與細胞骨架。而SEPT2/6/7複合物則調控微管細胞骨架（microtubule cytoskeleton）。然而，我們對於哺乳類septins與肌動蛋白細胞骨架的詳細作用機制仍不清楚。在這篇論文中，作者發現利用干擾性核醣核酸（small interference RNA, siRNA）抑制SEPT2/6/7的表現量之後，會看到細胞內的肌動蛋白細胞骨架溶解，且細胞失去極性（cell polarity）。這樣的現象是因為適配器蛋白（adaptor protein）NCK累積於細胞核中所造成的。由於NCK不具有入核訊號(nuclear localization signal, NLS)，所以它需要與SOCS7（suppressor of cytokine signaling 7, SOCS7）作用後才能被帶入細胞核中。在正常的細胞，細胞質中肌動蛋白細胞骨架會與septins連接，而septins又會與SOCS7結合，用這個方式來限制NCK的入核。另外，作者發現內生性的NCK偶爾會存在於細胞核中，且SEPT2/6/7複合物曾被前人證明與細胞分裂有關，這兩個線索使作者聯想到septins可能經由NCK參與在細胞週期（cell cycle）的調控。有趣的是，作者用紫外光（UV）照射細胞後，觀察到類似於抑制septins後的現象，包括NCK累積於細胞核中及細胞骨架溶解，而這些現象必須存在，才能讓細胞在接受UV照射後發生細胞週期中止（cell-cycle arrest）。細胞週期中止是細胞在遭遇DNA傷害時的一個緊急防護措施，利用細胞週期中止時進行DNA修補（DNA repair），不讓錯誤的序列進行複製。作者進一步在UV照射nck^-/-細胞後，偵測DNA傷害反應（DNA damage response）路徑中許多分子的活性 ，發現DNA傷害感應激酶（DNA damage sensor kinase）ATM和ATR能有效地被活化，然而其下游分子CHK2及p53的磷酸化程度則是明顯地下降，表示NCK可能間接或直接參與在DNA傷害反應路徑中。綜合以上的實驗，本篇論文在septins和激動蛋白之間建立了一個新的連結，這兩者之間可能經由SOCS7和NCK的調控，而這樣一個新的連結可能也參與在DNA傷害反應（DNA damage responses）的調控。

References

1.      Spiliotis, E.T., and Nelson, W.J. Here come the septins: novel polymers that coordinate intracellular functions and organization. J. Cell Sci. 119: 4–10. (2006)

2.      Buday, L., Wunderlich, L., and Tamas, P. The Nck family of adapter proteins: regulators of actin cytoskeleton. Cell. Signal. 14: 723–731. (2002)