腫瘤壞死因子所誘導的Nox1 NADPH oxidase之活化及其在壞死性細胞死亡誘發中的角色

論文：Kim, Y. S., et al. 2007. TNF-induced activation of the Nox1 NADPH Oxidase and its role in the induction of necrotic cell death. Mol. Cell. 26, 675-687

報告者： Yi Wang  (王壹)                    　時間：15:10~16:00, Oct. 3, 2007

講評老師：Dr. Nan-Shan Chang  (張南山博士)    　 地點：Room 601

摘要：

腫瘤壞死因子在細胞中扮演許多不同的角色，包括可以引起細胞凋亡。透過腫瘤壞死因子受器1，腫瘤壞死因子能夠活化caspase使細胞走向細胞凋亡。但在缺少caspase活性的細胞中，腫瘤壞死因子仍能引起細胞死亡，而其訊息傳遞路徑仍不清楚。在過去研究中已經知道：腫瘤壞死因子可透過ROS (reactive oxygen species)的產生而誘導細胞發生壞死性細胞死亡。在巨噬細胞以及嗜中性白血球中，腫瘤壞死因子可以誘導Nox2 NADPH oxidase的活化進而產生ROS。而在非免疫細胞中，同樣有NADPH oxidase的表現，其中以Nox1和Nox4表現最多。但是Nox4的活性主要受到蛋白質表現量的影響，因此作者懷疑腫瘤壞死因子會去活化Nox1使ROS產生，進而誘導壞死性細胞死亡，並試圖解開其中的分子機制。在作者研究中發現：腫瘤壞死因子的刺激下，鼠類骨纖維肉瘤細胞中的Nox1會透過和TNF receptor-associated death domain (TRADD)/receptor-interacting protein 1 (RIP-1)/Rac1的交互作用形成一複合體並活化，進而促使ROS產生，ROS則會造成JNK延長活化最終誘發壞死性細胞死亡。雖然在本篇文章中，作者針對腫瘤壞死因子如何活化NOX1的分子機制提出解釋，並認為腫瘤壞死因子可透過此機制造成壞死性細胞死亡，但在作者的實驗當中可以看到：抗氧化劑可以有效的降低細胞死亡，可是降低NOX1表現或是破壞TRADD及Rac1並不能夠有效地降低細胞死亡，表示細胞中ROS的來源應該不只是活化的NOX1，而在目前的研究中也發現：腫瘤壞死因子可透過粒腺體或是endocytosis來產生ROS，因此NOX1雖然可以透過腫瘤壞死因子而活化，但在壞死性細胞死亡的誘發中是否依舊重要則有待商榷。

參考資料：

1.          Chen, G. and D. V. Goeddel. 2002. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. Science. 296, 1634-1635.

2.          Lambeth, J. D. 2004. Nox enzymes and the biology of reactive oxygen. Nat. Rev. Immunol. 8, 181-189.

3.          Lin, Y., et al. 2004. Tumor necrosis factor-induced nonapoptotic cell death requires receptor-interacting protein-mediated cellular reactive oxygen species accumulation. J. Biol. Chem. 279, 10822-10828.