Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53 pathway

碩二 s46951106

沈郁婷

細胞收到傷害會若傷害過大，導致細胞死亡，組織喪失功能而個體開始老化。但若此傷害是細胞的功能發生改變，產生mutation，可能使細胞走向cancer的發生。由於cancer及老化的發生都與cell damage有關系，因此科學家試圖找出是否有一條pathway可同時調控cancer與ageing的發生。

而提到調控cancer的pathway就會想到p53/Arf pathway，若oncogene活化，會使Arf活化，進而抑制MDM2而使受MDM2抑制的p53活化，活化p53調控cell cycle arrest或使細胞apoptosis，如此的機制可監控細胞受傷害後的命運，避免cancer發生。因些若p53 mutation，則容易會有cancer發生。

在之前的研究中，已有研究藉由block MDM2活性而使p53 activity增加，或藉由持續性的stress而增加p53 activity，這些方法雖可抑制cancer的發生，但卻加速了mice老化。但在本篇作者之前的研究中，發現p53 activity增加且其活性可必正常調控的情況下，mice的老化不受影響。

那麼到底這條p53/Arf pathway對ageing的影響是加速？減緩？還是不變呢？ 本篇作者所要探討的重點。在此篇paper中，作者建立了一隻transgenic mice: s-ARF/p53 mice。這隻老鼠利用額外送入的Arf/p53 gene來提高老鼠此兩種gene的表現量，而與之前實驗最大的不同點是這兩個genes (由其是p53) 是可以被正常調控的。之後作者利用這隻老鼠做了一系列的實驗，證實:1 此s-ARF/p53 mice有效的降低tumor的發生率，不管是移植外來的tumor cell，或Chemically induced tumor。2.此 s-ARF/p53 mice相較WT mice，有較長的壽命，且測量一系列與老化、cell damage可關的marker (包括，Neuromuscular coordination 、Re-grow hair、Phosphorylated histone H2AX)，證實此transgenic mice的確有減緩ageing的情況。而由之前的研究中對於減湲老化的機制不外乎是: decreases in metabolism, IGF-1 levels, telomere shortening, and oxidative damage，因此針對這四點作者一 一以實驗證實，發現在old s-ARF/p53 mice中其ROS產生相對wt少，進一步探其可能原因: p53調控sestrins protein，減少體內自由基的產生，進而減少細胞內傷害物質的堆基而達到delayed ageing 的功能。