Tumor necrosis factor-α induces a caspase-independent death pathway in human neutrophils

Blood, 101, 1987-1995, 2003

Speaker : 李建勳                        Commentator : 謝奇璋醫師

Tumor necrosis factor α(腫瘤壞死因子α)是一種由巨噬細胞等細胞族群所釋出的細胞素。 它與許多的發炎性疾病如風濕性關節炎都有關係。 TNF-α在與其受器結合後會誘發細胞凋亡; 另一方面它又會傳遞生存的訊息給細胞(1, 2)。 此篇文章中的另一主角, 嗜中性球, 是一群壽命短但在血液循環中數目最多的白血球。 這個細胞族群在發炎反應中扮演重要的角色。 TNF-α所引發的細胞凋亡可被一種泛caspase抑制劑, zVAD-fmk給完全抑制。 然而該藥物卻無法在TNF-α存在下降低嗜中性球的死亡。 因為縱使細胞凋亡的進行被阻擋了, 這些細胞卻走向了一條非典型的死亡之路。 這種另纇細胞死亡缺少了一些傳統細胞凋亡的特徵; 例如: 染色質濃縮, DNA斷裂, 以及BAX蛋白重新分布等等(3)。 此外, TNF-α及zVAD-fmk複合處理過的嗜中性球會有細胞膨脹及核多葉化的現象。 作者尚利用胞質體(缺少粒線體)及慢性肉芽腫患者的嗜中性球(NADPH氧化酶系統不全)進行研究後, 發現此非典型細胞死亡是源自於粒線體衍生的ROS(過氧化物)不當釋放。 這類死亡方式在稍後被定義為纇壞死計畫性細胞死亡。 起因於過度累積ROS所導致的粒線體功能失調及其他胞器的傷害。 根據這些實驗的結果, 作者認為TNF-α不但可以引起傳統的細胞凋亡, 尚可在caspases活性低時引發纇壞死性的細胞死亡。

References

1.      Olivier M. & Jürg T. Induction of TNF Receptor I-Mediated Apoptosis via Two Sequential Signaling Complexes. Cell, 114, 181–190, 2003,

2.      Bharat A. Signaling pathways of the TNF superfamily: A double-edged sword. Nat. Rev. Immunol., 3, 745-756, 2003

3.      Nikolai M., et al. Tumor necrosis factorα induces a caspase-independent death pathway in human neutrophils. Blood, 101, 1987-1995, 2003

圖一 最右邊的圖顯示在caspase活性被抑制時, 嗜中性球反而更高量的死亡。

圖二 根據本篇文章的論點所繪製的模式圖。