Selective expression of the interleukin 7 receptor identifies effector CD8 T cells that give rise to long-lived memory cells

Nature Immunol. 4, no.12, December, 1191~1198 (2003)

Speaker: 姚奕全  Commentator: 黎煥耀 老師

當身體遭遇病毒或細菌感染後，免疫系統中的記憶細胞(包含記憶B細胞即記憶T細胞)會持續存在體內提供長期的保護。雖然這段時期體內或許不再遇到相同的抗原，但這些記憶細胞卻仍會在體內生存，並再下一次遇到同樣抗原的時候，在很短的時間內就產生大量的中和性抗體或T細胞。但是科學家們對於免疫記憶系統的詳細機制其實並為了解很深，尤其是什麼原因造成這些B和T細胞能在沒有相同抗原繼續刺激的環境下維持一定的族群數量，而又是什麼因素使的這些具有記憶功能的B和T細胞從原來的族群中分衍出來，至今還沒有定論。

本篇作者Dr. Rafi Ahmed目前為Emory Vaccine Center的主持人，為了研究出高效率的疫苗，他們的團隊對於記憶T細胞的研究相當深入。他們發現在effector CD8 T細胞族群中有一群細胞表現大量的interleukin 7 receptor α-chain (IL-7Rα^hi)，這群細胞隨後便可分化為記憶性CD8 T細胞。仔細去分析他們的特性，也發現相較於IL-7Rα表現較低的CD8 T細胞 (IL-7R^lo)，IL-7Rα^hi細胞具有較多有利生存的因素，使得這個族群能夠長時間的存在體內，達到記憶的目的。

其中包括Bcl-2, Bcl-X_L的表現量較高，這些因子使的細胞較不容易進行細胞凋亡；細胞的表面表現較高量的CD27，以及較少量的KLRG-1，這些因子也都顯示出這群細胞的分化較接近記憶T細胞。另外，利用adoptive transfer將IL-7R^hi及IL-7R^lo兩群細胞各別送入老鼠體內，再以L. monocytogenes的一段合成蛋白刺激免疫反應的產生，也發現IL-7R^hi細胞能形成具有功能的記憶細胞，並對相同抗原的接觸產生即時的反應。

    對於這群細胞是如何在沒有接觸抗原的狀況下持續生存的，Dr. Rafi Ahmed做了以下的實驗。首先在這些adoptive transfer具有IL-7R^hi及IL-7R^lo細胞的老鼠中，發現若不給予抗原的刺激，則兩週後老鼠體內的IL-7R^hi細胞增加的量比IL-7R^lo還要多 (2%:0.3%)，但是無法達到真正記憶細胞的水準(14%)，並利用CFSE偵測到IL-7R^hi細胞在老鼠體內的確有持續增加，而IL-7R^lo細胞則很少或甚至沒有增加的情形。接下來要去探討為何這群IL-7R^hi能在體內持續的增加，觀察這群細胞表面所具有的分子，Dr. Rafi Ahmed發現這群IL-7R^hi細胞上的CD27,CD62L,CD122及CD44的量都比IL-7R^lo細胞來的高，這也意味著這群細胞較容易在homeostasis的狀況下仍能進行proliferation。

    最後，Dr. Rafi Ahmed將有標定的T細胞送入正常及IL-7剔除老鼠中，發現在沒有IL-7的環境中記憶T細胞的量與正常老鼠相比降低很多；另外若給予正常老鼠對抗IL-7R的抗體，他們也發現體內的記憶細胞量也降低了。然而在IL-15剔除老鼠中的記憶細胞並未有如此大的差別，可知IL-7才是最主要影響記憶細胞生存與否的關鍵因素。

    雖然以上這些證據一再顯示IL-7對記憶細胞的分化與生存具有關鍵性的地位，但是人為性的實驗操作之下，很難讓人不懷疑這或許只是片面的證據，作者們或許只看到了自己想看到的現象，而忽略了其中的一些細節，對於記憶細胞的疑問還有很多，或許這樣的發現並不是解決了一個問題，而只是一大串謎題的開端而已。科學的確就像在沙灘上撿貝殼，你很難將所有的碎片拼湊成一個完整的貝殼，因為那missing piece或許就卡在你的鞋縫兒中，而你渾然無所覺。

Figure 1: Effector-to-memory stage.

在T細胞作用與分化的各個階段都需要不同的cytokine刺激或維持其生存，IL-15及IL-7就是其中重要的因素之一。

Figure 2: Antiapoptotic molecules.

在IL-7R^hi細胞中都可以發現較高量的antiapoptotic分子，也使的這群細胞較容易在體內生存。

Figure3: Surface marker of adoptive transferred CD8 T cells.

在送入細胞六週後，唯有IL-7R^hi細胞能表現符合記憶細胞表面的特殊分子而IL-7R^lo細胞則否。

Figure4: Adoptive transfer of CD8 T cells into different knockout mice.

在沒有IL-7的環境中記憶T細胞的量與正常老鼠相比降低很多；另外若給予正常老鼠對抗IL-7R的抗體，也發現體內的記憶細胞量降低了。而在IL-15剔除老鼠中的記憶細胞並未有如此大的差別，除非又給予了對抗IL-7R抗體。可知IL-7才是最主要影響記憶細胞生存與否的關鍵因素。