Neutrophil direction sensing and superoxide production linked by the GTPase-activating protein GIT2

碩二:呂秀菱

免疫系統在發生的過程當中，尤其是有外來致病原時，免疫反應起始於先天免疫反應，是一項發生非常快速也在急性發生時非常重要，可以清除大部分的外來致病原。嗜中性白血球在這先天性免疫反應就是扮演非常重要也是主要的角色，因為嗜中性白血球通常是最先被活化而且最快到達一些正在發炎的局部區域，特別是細菌性的感染所造成早期免疫反應。嗜中性白血球之所以能夠身負重任並完成使命有兩項重要的必備條件：一，嗜中性白血球要能夠快速而且正確方向的移動到正在發炎的致病原區域，在這方面的調控機制已經相當了解，包括移動方向偵測重要性也有相當程度的已知研究(Fig 1.)¹。二，嗜中性白血球在對抗致病菌有很多已知方式，除了直接對致病源進行吞噬作用，另外還包括分泌一些分解酵素如Myeloperoxidase (MPO)，Lysozyme和Elastase，或者是分泌一些過氧化物如Reactive oxygen species (ROS)，NO和Superoxide anion，在這些分泌物中已知Superoxide anion昰最早分泌產生也是一個很好的殺菌液，而產生Superoxide anion的機制也已經研究的相當透徹(Fig 2)²。然而，正當嗜中性白血球開始進行移動的過程，一些免疫反應也已經開始作用了³，例如Superoxide anion(超氧化離子)。也就是說，嗜中性白血球有方向性的移動爬行的機制和產生超氧化物的機制是同時被刺激開始作用的，但是到目前為止，它們兩個已知的機制，卻從來沒人作過連結在一起的相關性。作者群們在這篇研究中找到一個GTPase的活化蛋白GIT2，對於方向感移動的調控非常重要，主要是參與在G protein-coupled receptor接收訊息傳遞的下游，GIT2會和PIX結合形成複合體對於嗜中性白血球趨化移動時有方向的在膜上形成F-actin是必須的⁴。在這同時GIT2因為和G protein-coupled receptor下游的分子蛋白結合作用而減少對GTPase-activating Proteins，Arf，的負向調控。Arf可以將NADPH氧化酶，總共有五個subunit，都是氧化酶的必須酵素，進行磷酸化。所以當GIT2去和PIX做結合時，便減少和Arf間的調控作用，使得Arf可以去活化NADPH氧化酶，產生Superoxide anion超氧化物(Fig 3)⁵。所以說GIT2對於細胞模上接收訊息的方向，可以促使移動往正確的方向，而且也會使活化NADPH氧化酶產生超氧化物具有方向性，和移動方向一致。活化的或已接收刺激的嗜中性白血球要能夠真正發揮有效的殺菌作用必定是要能夠正確的到達有致病原需要嗜中性白血球的地方，不然，發炎地方會越來越嚴重，越來越多致病原，並局部地方刺激免疫組織產生更多免疫細胞，因此在GIT2缺失的老鼠，只要有一點感染就容易會發現有脾臟腫大，和多核球增生的情形。在一些可以早期清除的細菌感染也會發現這些老鼠的病徵會相當嚴重如一般吸入性的病菌，在正常老鼠中肺部原本不會有疾病的情況，卻會因為GIT2缺失而肺部有較多沒有被清除的病菌並且有較嚴重的肺炎。也就是說GIT2對於免疫系統的存在角色是非常重要的。

參考文獻：

1.       Directional sensing requires Gbg-Mediated PAK1 and PIXa-dependent activation of Cdc42. Cell, Vol. July 25, 2003

2.       The NADPH oxidase of professional phagocytes-prototype of the NOX electron transport chain systems. Biochimica et Biophysica Acta, 2004

3.       Contribution of phopholipase D and a brefeldin A-sensitive ARF to chemoattractant-induced superoxide production and secretion of human neutrophils. Biol. 2002

4.       Coupling of PAK-Interacting Exchange Factor PIX to GIT1 Promotes Focal Complex Disassembly.  Mol. Cell. Biol. 2000

5.       Neutrophil direction sensing and superoxide production linked by the GTPase-activating protein GIT2. Nat. Immunol. 2006

Figure 1.

Figure 2.

Figure 3.