Metformin藉由改變C. elegans所攝取的菌的葉酸及methionine代謝減緩C. elegans的老化

論文：Cabreiro, F., et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell 153, 228-239 (2013).

報告者：尹睿婕                           時間：14:00~15:00, Dec. 18, 2013

講評老師：陳昌熙教授               地點：Room 601

摘要：

Metformin為目前廣泛應用於臨床上治療第二型糖尿病的用藥，其屬於雙胍類的藥物還可降低罹癌風險、改變宿主腸道菌叢及減緩老化。目前已知metformin可在E. coli存在的情況下增加C. elegans的壽命伴隨活化C. elegans AMPK，但其中的機制仍不是很清楚。此外，目前已知改變宿主腸道菌叢會影響宿主的生理反應，因此作者認為腸道菌叢可能是一具有潛力的因子可用來探討宿主的老化。而本篇作者想要探討E. coli在metformin引起的C. elegans老化其中所扮演的角色。首先，作者透過許多已被證實可以增長C. elegans壽命的途徑來排除其為metformin引起C. elegans壽命延長的可能性。證實metformin引起C. elegans壽命延長並不是藉由抑制細菌的呼吸或阻斷細菌的生長且與細菌的LPS種類無關。此外，metformin增加C. elegans的壽命必須藉由活的E. coli。近一步作者根據文獻指出抑制E. coli的葉酸合成可增長C. elegans的壽命，於是作者利用LC-MS/MS測量E. coli及C. elegans葉酸代謝物的組成，觀察其是否受到metformin的影響，結果顯示metformin干擾E. coli的葉酸代謝但C. elegans的葉酸代謝無明顯變化。於是作者推測metformin是否經由影響E. coli葉酸代謝相關的酵素的活性或E. coli葉酸代謝相關的其他代謝途徑進而影響C. elegans的壽命，又methionine代謝為一葉酸相關的代謝途徑，因此作者近一步探討E. coli及C. elegnas的methionine代謝產物組成是否受到metformin影響。作者透過將C. elegans的methionine合成酶及S-adenosylmethionine合成酶突變後加入metformin並觀察C. elegans壽命變化，結果顯示metformin同時干擾E. coli及C. elegnas的methionine代謝。另一方面由於metformin對C. elegnas直接造成的影響是具有毒性的，前文提及metformin會活化C. elegans AMPK，本篇證實AMPK活化會促使下游gst-4蛋白表現增加，以對抗metformin的毒性。最後，作者想探討metformin在高濃度葡萄糖存在的情況下是否仍能增長C. elegans的壽命而結果是否定的。總結本篇文章，以往認為metformin增加C. elegans的壽命是直接對C. elegans造成影響，而作者證實metformin是經由改變E. coli的葉酸及methionine代謝進而影響C. elegans的壽命且metformin直接對C. elegans是有毒性的。此發現為藥物治療和宿主及宿主腸道菌叢之間的關係開啟新頁。

參考資料：

1.         Onken, B. & Driscoll, M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PloS One 5, e8758 (2010).

2.         Virk, B., et al. Excessive folate synthesis limits lifespan in the C. elegans: E. coli aging model. BMC Biology 10, 67 (2012).