TLR4拮抗劑 Eritoran保護小鼠免於流感感染引起的死亡

The TLR4 antagonist Eritoran protects mice from lethal influenza infection

Kari Ann Shirey, Wendy Lai, Alison J. Scott, Michael Lipsky, Pragnesh Mistry, Lioubov M. Pletneva, Christopher L. Karp,Jaclyn McAlees, Theresa L. Gioannini, Jerrold Weiss, Wilbur H. Chen, Robert K. Ernst, Daniel P. Rossignol, Fabian Gusovsky, Jorge C. G. Blanco and Stefanie N. Vogel

Nature 497: 498-503, 2013

Speaker: Chung-Tend Wang (王崇騰)                           Time: 14:00~15:00, Nov 6, 2013

Commentator: Dr. Pin Ling (凌斌 老師)                 Place: Room 601

Abstract

流行性感冒病毒 (influenza virus) 主要造成呼吸道感染，並且引發肺部損傷嚴重時引起死亡.¹ 現今使用的抗病毒藥物 (antiviral drug) 臨床上出現抗藥性問題，並且需要在感染後兩天內服用才能達到治療效果，限制了藥物臨床應用性；因此急需開發有效並且具有良好安全性的流感治療藥物，先前研究發現流感感染會引起cytokine storm分泌大量的proinflammatory cytokines造成的急性肺損傷²，並且也發現在流感引發的cytokine storm機制中TLR4 signaling 扮演重要角色，作者先前的研究也發現 TlR4^−/− 小鼠相對於野生型小鼠感染流感後顯著曾將存活率³ 因此本篇作者的策略是應用TLR4拮抗劑Eritoran阻斷TLR4 signaling阻斷流感引起cytokine storm，減緩小鼠流感造成的急性肺損傷；本篇研究作者給予感染致死劑量小鼠Eritoran作為治療藥物，顯著的降低小鼠流感染後的死亡率以，並且在感染六天後給予Eritoran依舊仍有倆好的治療效果；給予Eritoran的小鼠相較於給予安慰劑的小鼠明顯減低肺部的損傷並且於六天後顯著減少肺部的病毒量，作者也透過CD14以及TLR2 knockout小鼠發現CD14以及TLR2在Eritoran治療機制當中是必須的，缺少CD14或者TLR2將會則會喪失Eritoran的治療效果。Eritoran就由抑制TLR4 signalling 抑制對速組有害的過度發炎反應，提供了對於流感或者其他引起過度發炎反應的感染性疾病新的治療策略可能性。

References

1.     hompson, W. W. et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. J. Am. Med. Assoc. 289, 179–186 (2003).

2.     Imai, Y. et al. Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury. Cell 133, 235–249 (2008).

3.     Nhu, Q. M. et al. Novel signaling interactions between proteinase-activated receptor 2 and Toll-like receptors in vitro and in vivo. Mucosal Immunol. 3, 29–39 (2010).