Toll-like receptor 9辨認 CpG DNA和 Inhibitor DNA的結構

Ohto, U., et al. Nature 520, 702-705 (2015)

演講者: Jyun-Cyuan Chang (張鈞筌)                  時間: 13:00~14:00, May 27, 2015

講評者: Dr. Wen-Yih Jeng (鄭文義 老師)         地點: Room 601

摘要:

先天免疫在防禦病原菌中扮演重要的角色，像是細菌和病毒。Toll-like receptor (TLR)可以透過leucine-rich repeats (LRR)來辦認病原菌上的特定分子。TLR9辨認細菌和病毒所含有cysteine-phosphate-guanine(CpG) motif 的DNA (1)。CpG-DNA和TLR9之間的分子機制到目前為止仍是不清楚的。為了解決TLR9結合DNA之間的分子機制。作者做出三個TLR9的結晶結構:分別為不和ligand結合, 刺激型CpG-DNA結合, 抑制型DNA結合 (iDNA)。從結晶結構可以發現和CpG-DNA結合的TLR9是形成對稱的二聚體，和抑制型DNA結合的TLR9是形成單體結構 (2)。作者更近一步顯示CpG-DNA是被二聚體TLR9的N端LRRT-LRR10區域(介面1)和C端LRR20-LRR22區域(介面2)所辨認。在CpG-DNA複合體的介面1中，發現DNA序列的GACGTT是主要被TLR9所辨認，而在DNA序列C6的位子會直接和TLR9形成氫鍵鍵結。和介面1相反比較，介面2是用4個氫鍵和一些凡得瓦力和TLR9做鍵結。然而介面1和介面2對於TLR9下游NF-ĸB的活化是重要的。在另一方面，抑制型DNA會形成stem-loop的結構和TLR9的LRR2-LRR10區域做結合。Stem-loop是抑制型DNA序列中的C1-C2-T3和T7-G8-G9互相結合形成。除此之外，抑制型DNA在C10位置會被TLR9辨認，並形成氫鍵鍵結。從這些結晶結構可以知道，CpG-DNA和抑制型DNA被TLR9辨認的分子機制。目前有許多的病原體透過CpG-DNA和TLR9的結合來引發敗血症和發炎反應。這些結果將來都有助於我們發展TLR9的治療製劑。

資料來源:

1.    Tanji, H., Ohto, U., Shibata, T., Miyake, K. & Shimizu, T. Structural reorganization of the Toll-like receptor 8 dimer induced by agonistic ligands. Science 339, 1426-1429 (2013).

2.    Onji, M., et al. An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing. Nature communications 4, 1949 (2013).