絲胺酸蛋白分解酶抑制子能夠塑造細胞外環境來預防A型流感病毒

論文：Dittmann et al. A Serpin Shapes the Extracellular Environment to Prevent Influenza A Virus Maturation. Cell 2015; 160: 631-43.

報告者: Guan-Yu Chen (陳冠宇)              時間: 14:00~15:00, May 20, 2015

講評老師: Dr. Jen-Ren Wang (王貞仁老師)     地點: Room 601

摘要：

        流感病毒具有高突變率以及頻繁的基因重組、互換，造成每年都會在全世界流行。當細胞受流感病毒感染後，其會分泌干擾素(interferon)，而干擾素會進一步促使數百個受干擾素刺激的基因(interferon-stimulated genes, ISGs)增加轉錄的表現。這些ISGs已經被證實具有抗病毒的活性，而大部份的ISGs主要是針對病毒感染初期的步驟，像是針對病毒的進入或複製(1)。在本篇研究當中，作者透過高通量顯微鏡篩選401個 ISGs，來觀察是否有ISG能夠對抗A型流感病毒感染的後期階段。作者他們發現了一個名為SERPINE1的基因，其所產生的纖維蛋白溶酶原激活物抑制子(PAI-1)在先前的研究指出能夠調控纖維溶解(2)。在本篇研究中發現到，A型流感病毒感染會造成PAI-1分泌的增加，而細胞外的PAI-1能夠減少A型流感病毒的感染。細胞外A型流感病毒上的血凝素(hemagglutinin, HA)被切割變成HA1和HA2兩部分之後，才會使病毒成熟、成為具有感染力的病毒顆粒，這樣的成熟過程需要類似胰蛋白酶的呼吸道蛋白酶的幫助，而PAI-1能夠結合這些流感病毒成熟所需的蛋白酶，抑制蛋白酶的活性進而阻止HA的切割。而在動物實驗中，受A型流感病毒感染的形況下，Serpine1以及PAI-1的表現都會增加，若是將Serpine1剔除的話，則會看到小鼠受感染的情況增加，並且有較嚴重的病理現象。人體當中的Serpine1也有單一核苷酸多形性(single nucleotide polymorphism, SNP)的現象，在捐贈者的纖維母細胞中若有SNP(A43T)的發生，會影響PAI-1的分泌，造成部分PAI-1留在細胞內，而使細胞對A型流感病毒的感受性較高。總結來說，PAI-1能夠透過和蛋白酶的結合並阻止A型流感病毒的成熟，而達到抑制病毒散播的效果，這也顯示了，或許，對PAI-1的調控能夠當作一個新的抗病毒目標。

References:

1.     Schneider WM. et al. Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Ann. Rev. Immunol. 2014; 32: 513-45.

2.     Yildiz SY. et al. Functional stability of plasminogen activator inhibitor-1. ScientificWorldJournal 2014; 2014: 858293.