Antiviral Activity of a Small Molecule Deubiquitinase Inhibitor Occurs via Induction of the Unfolded Protein Response
Jeffrey W. Perry, et al.(2012)PLoS Pathog. 8(7): e1002783.

Speaker: Wei-JhengHunag (黃偉政)               Time: 13:10~14:00, May 29, 2013

Commentator: Dr. Yao Chang (張堯老師)      　　Place: Room601

Abstract

        Ubiquitin (Ub)是在細胞中是廣泛存在的蛋白質，參與了許多細胞內的反應，依照Lysine建結位置的不同而有不同的作用，例如建結在K63與Protein Kinase活化有關、K6與DNA 修復有關、K11與細胞週期有關以及K33與Kinase的修飾有關等等，但是最常見的是K48的蛋白質水解。Ub利用一連串的Ubiquitin Ligase E1、E2以及E3作用，使得目標蛋白帶有長鏈的Ub，最終走向分解的路徑。另外，在胞內有deubiquitinase (DUB)可以將蛋白質上的Ub切除，形成游離的Ub。DUB與Ubiquitin Ligase之間作用在細胞形成一個生理平衡。而在病毒感染的過程中，病毒會破壞Ub-conjugating and Ub-deconjugating的平衡，病毒會利用調控Ub的方式幫助自己複製以及增加致病性。在過去的文獻指出，DUB可以降低Influenza A的複製；而在有些黃熱病毒科中亦有發現同樣的現象，利用抑制DUB可以降低病毒的複製。說明Ub在病毒的複製過程中扮演一個很重要的角色。本篇作者利用WP1130處理之下，諾羅病毒的複製明顯受到抑制。WP1130是一種DUB抑制物，可以抑制多種DUB的活性，其中包含了UPS14。先前的研究中發現，UPS14可與細胞中的inositol-requiring enzyme 1 (IRE1)作用，進而抑制細胞的unfolded protein response (UPR)。在作者的實驗中發現，活化UPR可以抑制諾羅病毒的複製。最後，作者認為WP1130可以藉由抑制UPS14的活性來誘發UPR，導致可以抑制諾羅病毒的複製。然而，作者認為抑制諾羅病毒複製並非全由WP1130活化UPR來主導，還有另一個未知的路徑是經由WP1130所誘導，來達到抑制諾羅病毒複製。

Reference

1.          Felicia Gilfoy et al., West Nile virus genome amplification requires the functional activitiesof the proteasome. Virology. (2009) Mar 1;385(1):74-84.

2.          Diehl JA et al., The cell biology of the unfolded proteinresponse. Gastroenterology (2011)141: 38–41, 41 e31–32.