細菌中葡萄糖運輸者同源蛋白的結構

論文：Sun, L. et al. Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1-4. Nature 490, 361-366 (2012)

報告者：謝欣倍              時間：13:10~14:00, Mar. 20, 2013

講評老師：鄭文義 老師      地點：Room 601

摘要：

葡萄糖在生物體中是個相當重要的能量來源及代謝產物，生物要舍取葡萄糖都須要藉由運輸者(transporter)幫助，現今以被發現有14種葡萄糖運輸者(GLUT) 而其中又以，GLUT 1-4最為重要。GLUT失去原有功能是會造成許多疾病例如GLUT4發生突變會造成第二型糖尿病的發生，因此葡萄糖的攝取機制一直被廣泛的研究著，藉由研究運輸者的蛋白質結構實為了解輸運機制的快速方法，長久以來科學家們致力於解出GLUT的蛋白質結構但一直無法成功得到晶體。有鑑於此，改以GLUT的同源蛋白質XylE。XylE是木糖(xylose)的運輸者，跟GLUT1-4有高度的序列相似性，而作者群也成功解出木糖與XylE結合的結構，觀察他們所得到的結構發現XylE由12個transmembrane domain(TM) 和4個細胞內部的區塊 (intracellular domain)組成(Fig. 1)，其中4個細胞內部的區塊在其他的糖類運輸蛋白中並沒有被觀察到，而形成細胞內部區塊的序列在GLUT1-4中也存在著，因此推測GLUT1-4也具有4個細胞內部的區塊。另外，TM7和TM10為不連續的螺旋結構，這種不連續的螺旋結構可以加速蛋白質在運輸糖類時構型的改變，進一步觀察運輸者和木糖之間的交互作用可以觀察到大部分與木糖作用的胺基酸都是屬於極性或是芳香族，運輸者藉著這些胺基酸與木糖以氫鍵作用，而大多數與木糖作用的胺基酸位於TM7上，因此TM7在整個糖類運輸的過程是相當重要的。由於大多數與木糖作用的胺基酸在GLUT1-4也具有高度保留性，推測XylE也能與葡萄萄結合，瑜是作者群解出了葡萄糖與XylE結合的結構，發現到在XylE的結構上並沒有太大的變化且XylE和葡萄糖作用的胺基酸也大致與木糖結合時相似，根據以上實驗結果作者利用電腦程式模擬出GLUT1-4的結構，GLUT1-4由12個transmembrane domain(TM) 和4個細胞內部的區塊 (intracellular domain)組成(Fig. 2a)，作者們進一步將與疾病相關的GLUT1-4突變點套入模型後發現大多數的突變屬於干擾葡萄糖的運輸過程而不是影響葡萄糖與運輸者的結合(Fig. 2b)，另外可以發現許多的突變都位於4個細胞內部的區塊顯示出這4個細胞內部的區塊在調控整個糖類運輸的過程中扮演著重要的角色。

Fig. 2 a.藉由程式JACKAL模擬出的GLUT1-4可能結構。b. 把與疾病相關的突變點套入GLUT1-4模型，紅色框框為此突變點位於4個細胞內部的區塊上。

參考資料：

1.      Thorens, B. & Mueckler, M. Glucose transporters in the 21st Century. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 298, E141–145 (2010).

2.      Abramson, J. et al. Structure and Mechanism of the Lactose Permease of Escherichia coli. Science 301, 610-615 (2003)