蛋白PDGF-BB促使基質細胞產生紅血球生成素來調控造血作用和腫瘤的血管新生

論文：Xue, Y., et al. 2012. PDGF-BB modulates hematopoiesis and tumor angiogenesis by inducing erythropoietin production in stromal cells. Nat. Med. 18(1), 100-110.

報告者：林韋宏                   時間：14:00~15:00, Apr. 18, 2012

講評老師：楊倍昌老師       地點：Room 601

摘要：

在腫瘤惡化的過程當中，血管新生對於腫瘤細胞的生長、入侵和轉移是一個不可或缺的因素。血小板生長因子(PDGF-B)會以雙體-PDGF-BB的形式存在，PDGF-BB會促使血管內皮細胞增生１以及吸引血管周圍細胞浸潤2進而造成血管新生。此外，作者也想知道PDGF-BB是否還有其他機制來促使血管新生。本篇作者注射會大量表達PDGF-BB的腫瘤細胞到小鼠皮下，並且發現PDGF-BB確實會促使腫瘤生長以及腫瘤周圍的血管新生。出乎意料的是大量表現PDGF-BB的皮下腫瘤竟讓遠端的肝臟和脾臟腫大，並且有骨髓外造血的情況發生。利用免疫螢光染色發現腫瘤、肝臟和脾臟的基質細胞會大量表現PDGF-BB的受體-PDGFR-β。隨後作者發現PDGF-BB-PDGFR-β所傳遞的訊息讓基質細胞大量產生紅血球生成素(erythropoietin, EPO)。如果加入EPO的中合性抗體抑制EPO功能的執行，PDGF-BB所誘發血管新生和骨髓外造血的現象隨之消失，腫瘤的生長和肝脾腫大也跟著回復到正常。由上述的發現作者認為PDGF-BB所誘發的EPO可能使透過兩種路徑來幫助腫瘤生長：第一、透過旁分泌的方式讓腫瘤附近的血管新生。第二、利用內分泌的方式讓肝、脾臟大量產生紅血球，而這些大量產生的紅血球可能攜帶更多的氧氣到腫瘤的位置。總體來說這篇研究發現一個PDGF-BB所誘發，經由EPO所導致的腫瘤生成，而這個新的機制或許可以解釋為何貧血的癌症病人如果給予EPO之後臨床的預後情況會更糟，也可以解釋為何部分的癌症病人會有肝脾腫大的情況發生。

圖一、在腫瘤局部，腫瘤細胞大量表現的PDGF-BB透過旁分泌的方式結合到基質細胞

上方的受體-PDGFR-β，使基質細胞大量產生EPO，而EPO可以直接幫助腫瘤周圍的血管新生。除此之外，腫瘤細胞大量表現的PDGF-BB也能透過內分泌的方式結合到肝臟、脾臟上方的基質細胞，使得肝、脾臟大量製造紅血球，而這些大量產生的紅血球可能攜帶更多的氧氣到腫瘤的位置，幫助腫瘤生長。

參考資料：

1.      Battegay E.J., Rupp J., Iruela-Arispe L., Sage E.H. & Pech M. PDGF-BB modulates endothelial proliferation and angiogenesis in vitro via PDGFb-receptors. J Cell Biol 125, 917-28 (1994).

2.      Abramsson A., Lindblom P. & Betsholtz C. Endothelial and nonendothelial sources of PDGF-B regulate pericyte recruitment and influence vascular pattern formation in tumors. J Clin Invest 112, 1142-1151 (2003).