pVHL透過Jade-1對b-catenin進行泛素化作用進而抑制Wnt訊息傳遞路徑的活化

Jade-1 inhibits Wnt signalling by ubiquitylating b-catenin and mediates Wnt pathway inhibition by pVHL

Chitalia, V. C. et al., Nat. Cell Biol. 10: 1208-1216 (2008)

Speaker: Shiao-Chi Chang (張筱琦)                                     Time: 14:00-15:00, Feb. 25, 2009

Commentator: Dr. Hsiao-Sheng Liu (劉校生老師)          Place: Room 601

Abstract

von Hippel-Lindau diease (VHLD)是ㄧ種罕見的體染色體顯性遺傳的家族性疾病，主要發生原因是VHL基因的突變，導致多種器官的血管異常增生和腫瘤，最常發生在中樞神經系統、視網膜及腎臟。VHL基因的產物--VHL蛋白質(pVHL)被視為腎腫瘤病變的腫瘤抑制蛋白(tumor suppressor)。先前研究發現pVHL會與Jade-1作用，並穩定Jade-1的蛋白質表現，而Jade-1是ㄧ個轉錄因子，能夠促進腎腫瘤細胞走向細胞凋亡¹。然而對於Jade-1在pVHL抑制腎臟腫瘤生成過程中所扮演的確切角色，仍有待釐清。作者利用yeast two-hybrid的方式對人類腎臟基因資料庫(cDNA library)進行篩檢，發現Jade-1會與Wnt訊息傳遞路徑中的重要分子b-catenin作用²。當細胞大量表現Jade-1時，細胞質及細胞核中的b-catenin會減少；反之，在Jade-1被抑制表現的細胞中，細胞質及細胞核中的b-catenin會增加，顯示Jade-1可能調控b-catenin的穩定性。利用蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)MG132能夠抑制Jade-1所導致b-catenin減少的現象，同時也觀察到泛素化b-catenin (ubiquitinated b-catenin)的累積。由in vitro ubiquitylation assay發現，Jade-1會經由帶有E3 ubiquitin ligase活性的plant homeodomains (PHDs)蛋白質功能區，對b-catenin進行泛素化作用(ubiquitylation)。作者進ㄧ步利用非洲爪蟾(Xenopus laevis)的胚胎進行實驗，發現Jade-1會抑制Xwnt8及b-catenin所引發的ectopic axis formation，證實Jade-1的確扮演Wnt訊息傳遞路徑中的負向調控分子。最後，作者在細胞內大量表現pVHL，也觀察到b-catenin表現量減少的現象，但如果同時抑制Jade-1的表現則能夠緩和此現象。總結以上結果，pVHL會透過Jade-1負向調控b-catenin，進而抑制Wnt訊息傳遞路徑的活化。

參考文獻

1.          Zhou, M. I., Foy, R. L., Chitalia, V. C., Zhao, J., Panchenko, M. V., Wang, H., and Cohen, H. T. Jade-1, a candidate renal tumor suppressor that promotes apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11035-11040 (2005)

2.          Huang, H. and He, X. Wnt/b-catenin signaling: new (and old) players and new insights. Curr. Opin. Cell Biol. 20: 119-125 (2008)