血基質和鐵離子能誘導細胞面對氧化壓力反應所產生的蛋白質聚集物

Protein aggregation as a cellular response to oxidative stress induced by heme and iron

Luiz R. C. Vasconcellos, Fabianno F. Dutra, Mariana S. Siqueira, Heitor A. Paula-Neto, Jennifer Dahan, Ellen Kiarely, Leticia A. M. Carneiro, Marcelo T. Bozza, and Leonardo H. Travassos

Proc Natl Acad Sci U S A. (2016) 113(47):E7474-E7482.

Speaker: Yu-Ling Chen (陳又菱)                            Time: 14:10~15:00, Apr. 5, 2017

Commentator: Dr. Ai-Li Shiau (蕭璦莉 教授)      Place: Room 601

摘要：

傳染性疾病引起的溶血是人類疾病中最為致命的，例如鐮狀細胞病，地中海貧血和瘧疾等疾病。在感染這些疾病的病患血液中，血紅蛋白和血基質會被釋放出來，但是血基質是否會影響微生物分子的發炎反應仍有待研究。溶血反應會藉由微生物分子和血基質配合，利用其依賴活性氧 (ROS)的機制來誘導促炎性細胞因子產生和發炎。

然而，為了維持體內平衡而由血基質所誘導的真核細胞毒性反應機制目前尚未完全了解。所以，作者想要更詳細的探討由血基質所引起的反應機制。在高水平的氧化壓力下，自噬作用會在稍晚的時間點被激活，以清除由血基質所誘導的LC3 ⁺結構並維持細胞內穩定。然後，自噬依賴性降解之後形成在結構中含有泛素化蛋白質的p62 / SQTM1聚集體被稱為聚集樣誘導結構(ALIS)。血基質所釋放的不穩定鐵必須要降解以誘導ALIS的形成。

  早期的研究顯示，與野生型動物相比，以苯肼 (PHZ)誘導溶血後，Hp-和Hx-缺陷型小鼠的腎臟損傷增加²。為了檢測像是被釋放出來的游離血基質增加會在在體內受損部位誘導ALIS形成的這種假說，作者將注射生理食鹽水的小鼠和接受PHZ注射的小鼠進行比較，然後發現接受PHZ注射的小鼠的腎臟、脾臟和肝臟中p62蛋白含量明顯增加。結果發現，高水平的不穩定血基質反應使得ALIS形成確實會在體內發生。

總而言之，ALIS的形成是細胞對高水平不穩定血基質的主要反應，並且在細胞穩定狀態的維持中具有重要作用。

References:

1.     Gozzelino R , Jeney V, Soares MP (2010). Mechanisms of cell protection by heme oxygenase-1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 50:323-54 2010;50:323-54.

2.    Lim SK , Kim H, Lim SK, bin Ali A, Lim YK, Wang Y, Chong SM, Costantini F, Baumman H (1998). Increased Susceptibility in Hp Knockout Mice During Acute Hemolysis. Blood. 92(6):1870-7.